La storia dei "Duchi" ha inizio nel 300 d.c., quando il suo progenitore, l'Hospitium Magnum, fu eretto in riva al mare per offrire ospitalità ai mercanti che affluivano nel porto di Trieste per rifornirsi di merci ed ai marittimi che vi soggiornavano nel periodo di sosta delle navi. Tra il 1727 ed il 1732 al suo posto venne eretta la "Osteria Grande", che successivamente fu ampliata e restaurata assumendo la denominazione di Locanda Grande. Quest'ultima fu demolita nel 1847.

1873 haben die Grundbesitzer, die Generali Versicherung, Ingenieur Eugenio Geiringer beauftragt, an Stelle des zu Beginn des 19. Jahrhunderts entstandenen Hotel Vanoli ein neues Hotel zu entwerfen. 1912 wurde im ganzen Haus elektrisches Licht installiert. 60 Jahre später, 1972, wurde das Haus umbenannt und erhielt seinen heutigen Namen: Grand Hotel Duchi d'Aosta.

Im Laufe der Zeit haben viele historische Persönlichkeiten in diesem Haus logiert: Die Infantin Maria von Spanien, die Ehefrau von Ferdinando I, Federico Gonzaga, der Duce von Mantova, Admiral Nelson, Giacomo Casanova, Carlo Goldoni und viele andere.

Am 8. Juni 1768 kam es im Hotel zu einem blutigen Ereignis: Der Archäologe Giovanni Winkelmann, der Entdecker von Herculaneum und Pompeji, wurde von einem Liebhaber erdolcht.

Einen großen Skandal gab es seinerzeit auch um eine Königin, der der Prozess gemacht wurde, weil sie während Ihres Aufenthalts in Triest eine Affäre mit einem ihrer Diener hatte. Der Pächter der Locanda Grande, des Hotels, das damals an der Stelle des heutigen Duchi d´Aosta steht, war der Hauptzeuge – die Königin wurde freigesprochen. Ein Beweis für die Diskretion des Hauses.

Im 20. Jahundert beherbergte das Hotel unter anderem Francis Ford Coppola, Ray Charles, Primo Levi, Edoardo de Filippo, Anthony Hopkins, Sting, Brian Adams, Alberto Sordi, Rita Levi Montalcini, Claudio Abbado, Bob Dylan, Joan Baez , la Regina Noor di Giordania.