La storia dei "Duchi" ha inizio nel 300 d.c., quando il suo progenitore, l'Hospitium Magnum, fu eretto in riva al mare per offrire ospitalità ai mercanti che affluivano nel porto di Trieste per rifornirsi di merci ed ai marittimi che vi soggiornavano nel periodo di sosta delle navi. Tra il 1727 ed il 1732 al suo posto venne eretta la "Osteria Grande", che successivamente fu ampliata e restaurata assumendo la denominazione di Locanda Grande. Quest'ultima fu demolita nel 1847.

Solo nel 1873 i proprietari del fondo, le Assicurazioni Generali, incaricarono l'ing. Eugenio Geiringer di riedificare quello che diverrà l'Hotel Garni. Agli inizi del novecento l'albergo prende il nome di Hotel Vanoli, e nel 1912 viene introdotta l'energia elettrica. Il Grand Hotel Duchi d'Aosta acquista la denominazione attuale nel 1972.

Nel corso dei secoli molti personaggi illustri hanno alloggiato fra questi muri: l'infanta Maria di Spagna sposa di Ferdinando I, Federico Gonzaga duca di Mantova, l'ammiraglio Orazio Nelson, Giacomo Casanova, Carlo Goldoni per citarne solo alcuni.

L'8 giugno 1768 avvenne un grave fatto di sangue: l'archeologo Giovanni Winkelmann, scopritore di Ercolano e Pompei, venne pugnalato a morte dal suo amante.
Grande scalpore suscitò all'epoca il processo ad una testa coronata che qui avrebbe avuto una tresca con un suo servo, nel corso delle sue numerose visite a Trieste. Il gestore della Locanda Grande fu il principale teste a suo carico e nonostante non fosse mai stato smentito, la regina venne assolta.

In epoca recente ci hanno scelto Francis Ford Coppola, Ray Charles, Primo Levi, Edoardo de Filippo, Anthony Hopkins, Sting, Brian adams Alberto Sordi, Rita Levi Montalcini, Claudio Abbado, Bob Dylan, Joan Baez , la Regina Noor di Giordania